Após perderem a mãe para uma força sobrenatural, os jovens Sam e Dean Winchester foram treinados pelo pai para caçar o mal oculto. Após a morte do pai, descobrem sua linhagem de caçadores e decidem continuar a missão. Ao investigarem rumores de um cachorro negro em Brennan, EUA, ligados a corpos dissecados, desvendam uma trama envolvendo cientistas loucos, biotecnologia e um alquimista. Enfrentando mistérios cada vez mais complexos, os irmãos perseguem o mal nas sombras da América.