Hellboy e o Professor Bruttenholm ficam presos em uma ilha misteriosa, enfrentando monstros em terra, mar e céu. Resgatados por um herói de Hellboy, descobrem que um antigo mal está prestes a despertar. De volta à civilização, Hellboy e o Professor se mudam para Connecticut, onde o jovem demônio enfrenta desafios internos e externos. Enquanto isso, um inimigo desconhecido está determinado a matá-lo a qualquer custo.